Дисертаційна робота присвячена дослідженню активності бісфенол А-детоксикуючих ензимів в умовах різної забезпеченості ретиноїдами, прооксидантних та обезогенних властивостей даного контамінанта та проведенню превентивної корекції ВРА-індукованого оксидативного пошкодження печінки шляхом попереднього введення високоактивної щодо детоксикації даного ксенобіотика, селективної культури бактерій роду Lactobacillus. Отримані результати досліджень щодо введення тваринам дикого типу та тваринам, позбавлених запасів ефірів ретинолу у стелатних клітинах печінки, бісфенолу А у дозі 50 мг/кг, що є достатньо високою дозою та відповідає дозі LOAEL, чітко вказують на те, що нормальне функціонування ензимів І та ІІ фаз клітинної системи детоксикації потребує наявності ретиноїдів. Цей висновок підтверджується спостереженнями того, що введення великих пероральних доз ацетату ретинолу супроводжується індукцією ензиматичних активностей обох фаз при введенні ксенобіотика. У роботі встановлено, що введення бісфенолу А за умов нормального забезпечення ретиноїдами супроводжувалось індукцією вільнорадикального пошкодження клітинних ліпідів та протеїнів у печінці, причому найбільшого пошкодження зазнавали саме біомолекули мікросомальної та цитозольної фракцій, що ймовірно пов’язано із особливостями детоксикації ВРА. Додаткове пероральне введення надвисоких доз ацетату ретинолу поглиблювало індуковані кснобіотиком вільнорадикальні процеси. Це підтверджено результатами, отриманими від тварин-нокаутів та експозиції цих тварин надвисокими дозами вітаміну А. Відсутність оксидативного пошкодження печінки та субклітинних фракцій при недостатності печінкових ефірів ретинолу та його поява при нормальних чи надлишкових кількостях вітаміну А свідчить, що забезпеченість ретиноїдами є одним з факторів, який визначає прооксидантні властивості бісфенолу А. Показано, що індукована додатковим введенням ретиноїдів, робота ензиматичних систем біотрансформації виступає додатковим джерелом активних форм кисню та нітрогену, що підтверджено посиленим генеруванням супероксид аніон радикалу та оксиду азоту саме у мікросомальній та цитозольній фракціях. Крім того, при введенні бісфенолу А відбувається і зниження ензиматичних активностей антиоксидатної системи печінки, що виражено зниженням каталазної, супероксиддисмутазної та пероксидазної активностей у цитозольній фракції. Це, в свою чергу, призводить до посилення процесів оксидативного пошкодження клітинних біомолекул вищезазначених субклітинних фракцій. Даний висновок підтверджується результатами досліджень у тварин із нормальною забезпеченістю ретиноїдами, що отримували BPA після введення фармакологічної дози 3000 МО ацетату ретинолу.
Пероральне введення ретиноїдів тваринам, позбавлених ендогенно-депонованих ретиноїдів, також має несприятливі наслідки для печінки, прискорюючи оксидативне пошкодження, викликане бісфенолом А, через індукцію активності мікросомальних монооксигеназ. Це, в свою чергу, супроводжується посиленим генеруванням немітохондріальних ROS, зниженою активністю ензиматичної ланки антиоксидантного захисту, що призводить до індукції вільнорадикального пошкодження клітинних біомолекул. Таким чином, ступінь оксидативного пошкодження біомолекул печінки, що виникає внаслідок гострої інтоксикації ВРА, безпосередньо модулюється споживанням аліментарних ретиноїдів протягом періоду експозиції ВРА та наявності запасів печінкових ретиноїдів, накопичених за час життя організму. У дисертації встановлено, що ВРА, за умов нормального надходження ретиноїдів, порушує транспорт глюкози, що виражалось у підвищених показниках її вмісту й розвитку iнтолерантності до даного моносахариду, та порушенні ліпідного профілю сироватки крові. Дані ефекти посилювались за умов додаткового надходження ретиноїдів, що, в першу чергу, зумовлені посиленням дії ВРА опосередкованої сигналінгом ретиноєвої кислоти. В свою чергу, за умов дефіциту ендогенних печінкових запасів ретиноїдів, основні показники ліпідного профілю сироватки крові, глікемічна крива та вміст глюкози у тварин не змінювались із введенням ксенобіотика. Проте, компенсація недостатніх запасів вітаміну А у цих трансгенних тварин, шляхом введення 3000 МО ацетату ретинолу, призводило до розвитку ВРА-індукованих дисліпідемії та порушення транспорту глюкози.
У рамках виконання даного дослідження розроблено та запатентовано спосіб превентивної корекції ВРА індукованої гепатотоксичності пробіотичними культурами, виділених із фекального біоптату тварин, які зазнавали впливу ВРА. Показано, що колонізація шлунково-кишкового тракту даною пробіотичною культурою призводить до збільшення кількості мікроорганізмів корисної мікрофлори та зменшення кількості умовно-патогенних мікроорганізмів. Застосування розробленого підходу виділення селективної аутохтонної пробіотичної культури тварин, що піддавались контакту із ксенобіотиком та її подальше введення здоровим тваринам, забезпечує попередження оксидативного пошкодження основних біомолекул печінки, індуковане введенням ВРА.
