Івасечко І. І. Антинеопластична дія нових похідних тіазолу і тіазолідинону та їх водорозчинних форм

Івасечко І. І. Антинеопластична дія нових похідних тіазолу і тіазолідинону та їх водорозчинних форм.- Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 091 – Біологія. – Інститут біології клітини НАН України, Львів, 2023. Дисертаційна робота висвітлює механізми потенційної цитотоксичної дії на пухлинні, нормальні та псевдо-нормальні клітини ссавців 28-ми нових сполук, похідних тіазолу, синтезованих у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького під керівництвом доктора фармацевтичних наук, професора Романа Богдановича Лесика, а також можливості застосування найактивніших форм з метою створення нових ефективних молекул з протипухлинною активністю. Серед новосинтезованих піридин-тіазолів були виявлені потенційні інгібітори ензимів PARP ((полі АДФ-рибозо)-полімераз), задіяних у процесах репарації ДНК. Вперше визначено, що досліджувані сполуки взаємодіють із мішенню за відмінним від відомих раніше інгібіторів PARP механізмом. Сполука Les-6485 зв’язує бічний активний центр PARP1 за допомогою інтенсивних водневих зв’язків і різних типів Pi взаємодій. Крім того, молекула утворює слабкі вуглець-водневі зв’язки з Ser864 та не займає кишені зв’язування бензаміду PARP (Gly863 і Ser904 в PARP1) і (Gly429 і Ser470 в PARP2). Сполуки, які за механізмом дії є інгібіторами білків, задіяних у процесах репарації ДНК відіграють важливу роль у розвитку концепції синтетичної летальності (ситуація, коли два або більше генів одночасно втрачаючи свою функцію, спричиняють смерть клітини), як підходу до терапії раку. Досліджувані речовини взаємодіють із мішенню за відмінним від відомих раніше інгібіторів PARP механізмом. Сполуки проявляють взаємодію із однонитковою молекулою ДНК, здатні до флуоресценції та накопичуються в клітині поблизу ядра. Оскільки інгібітори PARP є важливими у розвитку концепції синтетичної летальності, в нашому досліджені було використано інгібітори MGMT та BRCA1 для блокування компенсаторних механізмів репарації ДНК і вивчення потенційної хімічної синтетичної летальності сполуки Les-6485 та Les-5303 та цих інгібіторів. Сполука Les-6485 чинить статистично достовірну синергетичну дію у комбінації з інгібітором MGMT. Дослідження токсичності in vivo підтвердили, що Les-6485 не чинить токсичної дії на організм мишей лінії С57BL/6. Дослідження механізмів дії похідні тіопірано-тіазолу з нафтохіноновим фрагментом показало їхню здатність взаємодіяти із ДНК електростатично та/або за типом інтеркаляції. Можна відмітити, що сполуки цього ряду не проявляли селективної дії відносно пухлинних ліній. Лише клітини лінії HCT-116 p53-/- були, в середньому, у 2 рази стійкішими до дії сполук 1, 4 та 10 порівняно із клітинами дикого типу HCT-116wt. Дія похідних цього ряду на пухлинні клітини була схожою із дією доксорубіцину, але, їх цитотоксичний вплив на нормальні та псевдо-нормальні клітинні лінії був значно менший. Дослідження токсичності in vivo найактивнішого похідного 10 у дозі 20 мг/кг показало, що сполука 10 не справляє токсичної дії на організм мишей лінії C57BL/6. Викладені у дисертації дані експериментальних досліджень є значущими для розуміння механізмів впливу тіазолів на нормальні та пухлинні клітини ссавців, та, показують можливості їх подальшого застосування з метою створення ефективних молекул з протипухлинною активністю.