Козирєв Є. К. Cинтез спіро- та каркасних N,O,S-вмісних гетероциклічних систем

Дисертаційну роботу присвячено дослідженню синтезу нових циклобутанових спірогетероциклів, що включають фрагменти 5,8-діоксаспіро[3.5]нонану, 1-оксаспіро[3.3]гептану та 1-азаспіро[3.3]гептану з подальшою модифікацією функціональних груп для створення бібліотеки похідних які можуть бути використані для дизайну нових ліків. Також в роботі представлено розробку методів синтезу біциклічних каркасних систем, що включають фрагменти піролідину, піперидину та морфоліну. Окрема частина роботи присвячена сульфурвмісним азагетероциклічним системам. Тема дисертаційного проекту є актуальною з огляду на постійну потребу нових унікальних білдинг-блоків для дизайну ліків. Встановлено, що зручним підходом до одержання 1-оксаспіро[3.3]гептанової системи є реакція Джонсона-Корі-Чайковського. Виявлено, що 1-оксаспіро[2.3]гексани реагують набагато швидше та з більшими виходами ніж відповідні циклобутанони. Розроблено новий спосіб синтезу 9-окса-3-азабіцикло[3.3.1]нонану виходячи з комерційно доступних: (R)-2-((бензилокси)метил)оксирану, (R)-епіхлоргідрину та бензиламіну. Оптимізація ключової стадії отримання (4-бензил-6-((бензилокси)метил)морфолін-2-іл)метанолу привела до відкриття one-pot методу синтезу цільової речовини. Стратегія являє собою поетапне додавання (R)-2-((бензилокси)метил)оксирану, (R)-епіхлоргідрину та метилату натрію до бензиламіну з подальшим каталітичним гідруванням обох бензильних груп та перетворення гідрофільного морфолін-2,6-діілдиметанолу в гідрофобний трет-бутил-2,6-біс(((метилсульфоніл)окси)метил)морфолін-4-карбоксилат. Подальша циклізація у відповідний малоновий діестер, декарбоксилювання та лужний гідроліз приводять до отримання 3-(трет-бутоксикарбоніл)-9-окса-3-азабіцикло[3.3.1]нонан-7-карбонової кислоти. З метою синтезу нових похідних піперидину з біциклічним каркасом синтезовано ряд сполук на основі 2-азабіцикло[2.2.1]гептану. Метод базується на внутрішньомолекулярній циклізації похідного 4-оксоциклопентана-1,2-дикарбонової кислоти та бензиламіну. Розроблено новий спосіб синтезу ненасичених 3,4-дигідро-2Н-тіопіран-1,1-діоксидів які можуть знайти використання як білдинг-блоки в синтезі фармацевтичних препаратів. На сьогодні серед сполук, що включають дигідро-2Н-тіопіран-1,1-діоксидний фрагмент, є такі відомі лікарські засоби, як антиглаукомний препарат Дорзоламід та діуретик Метікран. Розроблені методи синтезу вищезазначених типів сполук базуються на використанні комерційно доступних вихідних сполук, використанні оригінальних синтетичних прийомів на шляху конструювання гетероциклічних фрагментів та випробувано на мультиграмовому масштабі 10-100 г і вище. Розділ 1 включає літературний огляд, присвячений новітнім методам синтезу циклобутанвмісних гетероциклів для дизайну ліків, а також оксетанам, азетидинам, сульфонам та морфолінам. Саме цим гетероциклам присвячено найбільшу увагу у дисертації. Якісне опрацювання та аналіз друкованих джерел дозволяє чітко визначитись з напрямом виконання експериментальної синтетичної частини подальшої роботи. У підсумку, автор зосереджує свою увагу на думці, що похідні зазначених гетероциклічних систем є цікавими для створення нових високоефективних і малотоксичних біологічно активних речовин для подальшого біологічного дослідження. Розділ 2 описує синтез трьох типів спіроциклів, що містять циклобутановий фрагмент, а саме нових заміщених 1-оксаспіро[3.3]гептанів, 1-азаспіро[3.3]гептанів та 5,8-діоксаспіро[3.5]нонанів. Розділ 3 представляє собою послідовне викладення матеріалів та методів синтезу похідних 6-азабіцикло[3.2.1]октану, 2-азабіцикло[2.2.1]гептану та 9-окса-3-азабіцикло[3.3.1]нонану. В даному розділі автор описує створені ним нові маршрути синтезу цих важливих білдинг-блоків. Розділі 4 відтворює алгоритм пошуку оптимальних шляхів вирішення задач які пов’язані з синтезом ненасичених 3,4-дигідро-2Н-тіопіран-1,1-діоксидів. Запропонований спосіб розширяє можливості синтетичних підходів до аналогічних функціоналізованих циклічних сульфонів. Також у цьому розділі представлено спіро- та конденсовані піролідинвмісні похідні цих сульфонів. Розділ 5 описує експериментальну частину досліджень, в якому наведені методики синтезу нових сполук та їх ЯМР характеристики, дані мас-спектроскопії та інші фізико-хімічні властивості.