Меженський О. Р. Вивчення ролі PPAR-gamma в регуляції ендотелійзалежних реакцій аорти щура в нормі та при діабеті 2 типу

Дисертація присвячена дослідженню ендотелійзалежного розслаблення грудної аорти щура, впливом PPAR-γ на цей процес, змінам компонентів ендотелійзалежного розслаблення в моделі діабету 2 типу, неспецифічним ефектам лігандів PPAR-γ та просторовим відмінностям у ендотелійзалежних реакціях між проксимальною та дистальною частинами аорти щура. У ході дослідження використовувалися наступні методи: тензометрія, докінг, РНК-секвенування, експериментальна модель діабету 2 типу. Уперше був показаний методом аналізу даних РНК секвенування градієнт диференційної експресії та функціональний градієнт для калієвих каналів вхідного випрямлення, потенціалзалежних кальцієвих каналів L типу, тубуліну та елементів м’язового комплексу між проксимальною та дистальною частиною грудної аорти, що поглиблює розуміння особливостей функціонування аорти та дозволяє краще контролювати варіацію в експериментальних даних у дослідженнях судинної системи. Було визначено внески ендотелійзалежного гіперполяризуючого фактору (EDHF), нітроген II оксиду (NO), TRPV4-каналу, простаноїдів та неадренаргічне нелохінергічне ендотелійзалежне розслаблення сегментів аорти щура в нормі. Також було показано, співвідношення внесків кальцій-залежних калієвих каналів проміжної та малої провідності, у TPRV4 ендотелійзалежне розслаблення. Було показано, що дія агоніста PPAR-γ — росіглітазону не впливала на EDHF, а була пов’язана зі збільшенням внесків NO, простаноїдів, TRPV4-каналів у 3 ендотелійзалежне розслаблення. Окрім того, уперше було визначено, що ефект росіглітазону, найімовірніше, пов’язаний із прямим впливом на розчину цитоплазматичну гуанілатциклазу, що, може, пояснити ефекти лігандів PPAR-γ на серцево-судину систему. Дослідження внесків компонентів ендотелійзалежного розслаблення в експериментальній моделі діабету 2 типу в щурів показали, що внесок EDHF суттєво знижується, а внесок NO та простаноїдів зростають. Уперше було показано, що в діабеті 2 типу TRPV4-залежне розслаблення підсилюється і збільшується внесок кальційзалежних калієвих каналів малої провідності в це розслаблення. Також, росіглітазон у нормі й за умов діабету 2 типу посилював ефекти NO, простаноїдів та TRPV4-каналів у ендотелійзалежне розслаблення сегментів грудної аорти щурів. Методом молекулярного докінгу була вперше показана здатність росіглітазону неспецифічно зв’язуватися з двопородоменими калієвими каналами TWIK та TRAAK мембрани ГМК аорти, а також із розчинною гуанілатциклазою.