Дисертація присвячена оптимізації промислової технології синтезу симпатоміметичних активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) з врахуванням принципів «зеленої хімії». Дотримання цих принципів дозволило значно знизити потенційно негативний вплив токсичних відходів синтезу АФІ на навколишнє середовище та стан і здоров’я людини. Оптимізація полягала у введенні в схему синтезу розчинника – 1,2,4-трихлорбензолу для мінімізації утворення відходів та поліпшення якості і кінцевого виходу субстанції у порівнянні з традиційною технологією виробництва. Згідно з традиційною технологією синтезу на першій стадії конденсації відбувалося утворення великої кількості смол в результаті реакції з хлористоводневою кислотою за високих температур. Було видалено зі схеми синтезу хлористоводневу кислоту і введено етилендіамін гідрохлорид, для уникнення використання прекурсорів під час виробництві АФІ. Для одержання нафазоліну основи замість 40% розчину гідроксиду натрію використано етаноламін, що збільшило вихід нафазоліну нітрату технічного, а в подальшому і фармакопейного через відсутність води, яка призводила до випадіння основи нафазоліну. Для одержання фармакопейного нафазоліну гідрохлориду було підібрано розчинник для кристалізації привіну, а саме було обрано воду у співвідношенні продукт – вода 1:2. Це дозволило одержати належний вихід продукту та очиститись від домішок, які є добре розчинними у воді.
Для 1,2,4-трихлорбензолу розроблено та впроваджено у виробництво методику проведення регенерації. Під час проведення регенерації було зменшено кількість відходів на 1 кг продукту, а саме отримано 5 кг регенерованого розчинника. Надалі регенерований розчинник використовують для одержання АФІ. Було досліджено вплив регенерованого розчинника на якість нафазоліну нітрату, його кристалічну структуру та профіль домішок. Використання регенерованого розчинника немає негативного впливу на якість цільової АФІ. Було розроблено та валідовано методику визначення залишкових кількостей органічних розчинників (1,2,4-ТХБ, етаноламіну та 2-пропанолу) в нафазоліні нітраті. Було сформовано фінальну схему одержання АФІ, розраховано необхідні кількості сировини та матеріалів синтезу та описано кінцеву виробничу рецептуру для отримання нафазоліну нітрату.
Доведено, що оптимізована технологіє забезпечує більший вихід нафазоліну нітрату, його чистоту та нижчий вміст домішок. Кількість відходів зменшилась у порівнянні з традиційною технологією, що підтверджується зниженням Е-фактору у 7 разів.
З огляду на внесення змін в традиційну технологію синтезу, було проведено валідацію технологічного процесу для обох солей нафазоліну, в ході якої проводився контроль критичних показників якості проміжних продуктів. Одержані результати підтверджують прийнятність запропонованої технології синтезу.
Проаналізувавши ринок препаратів з ксилометазоліном актуальним є одержання основи ксилометазоліну, яка є розчинною в ефірних оліях та придатна для розробки препаратів на їх основі.
Було розроблено методику одержання основи ксилометазоліну за допомогою реакції ксилометазоліну гідрохлориду з 2% розчином гідроксиду натрію. Було підібрано оптимальне співвідношення: на 4,6 моль вихідної речовини беруть 4,5 моль гідроксиду натрію. Сушку пасти після промивки водою проводять протягом 7-8 годин при температурі 25-30 °С для запобігання утворення продуктів деградації. Вихід ксилометазоліну основи становить близько 89%. Доведено структуру одержаної основи ксилометазоліну за допомогою методів 1Н та 13С ЯМР-спектроскопії, мас-спектрометрії та елементного аналізу. Розроблені методи контролю якості одержаної основи ксилометазоліну. Оскільки ксилометазолін не описаний в Європейській монографії, то для розробки методик за основу бради монографію на ксилометазолін гідрохлори – Ph. Eur. 01/2008:1162 «Xylometazoline hydrochloride». Для основи ксилометазоліну було додано нові показники такі, як «хлориди» і «температура плавлення». Для інших показників якості підібрано належні розчинники. Проведено валідацію методик контролю якості одержаної основи ксилометазоліну за показниками якості «супровідні домішки» та «кількісне визначення». По результатам розроблено внутрішню специфікацію. Доведено, що розроблена технологія забезпечує належну якість субстанції відповідно до вимог внутрішньої специфікації. Доведено стабільність АФІ протягом 1 року та проведено екстраполяцію на термін придатності 2 роки.
