Токовенко Б. Т. Розробка і застосування методів in silico для визначення сайтів зв'язування транскрипційних факторів у еукаріот на прикладі ISGF-3

Об'єкт: зв'язування транскрипційних факторів зі специфічними сайтами в промоторах генів, зміна рівнів експресії генів R. norvegicus у відповідь на дію інтерферону альфа (ІФН-альфа). Мета: розробка універсального обчислювального методу пошуку сайтів зв'язування транскрипційних факторів (СЗТФ), і визначення за його допомогою генів первинної відповіді на ISGF-3, який активується внаслідок зв'язування ІФН-альфа з рецептором, і забезпечує домінуючий інтерферон-специфічний шлях передачі сигналу від активованого рецептора. Методи: позиційно-вагових матриць, прихованих моделей Маркова, філогенетичного футпринтингу, гіпергеометричний тест, точний тест Фішера, Баєсовий тест. Результати та новизна: розроблено вдосконалену модель СЗТФ на основі прихованих моделей Маркова, яка враховує не лише позиційну частоту нуклеотидів, але і залежності вищого порядку (а саме консервативні пари, триплети тощо сусідніх нуклеотидів). Запропоновано власну модифікацію методу філогенетичного футпринтингу для відбору еволюційно-консервативних СЗТФ, що дозволяє зменшити кількість помилок першого типу (хибно-позитивних) без зростання помилок другого типу (хибно-негативних) під час пошуку СЗТФ. Вперше розроблено загальнодоступний онлайн-інструмент для пошуку СЗТФ у промоторах генів еукаріот у масштабі всього геному із використанням як методу на основі позиційно-вагових матриць, так і методу на основі прихованих моделей Маркова. Можливість пошуку у масштабі всього геному вирізняє розроблений інструмент серед подібних. За допомогою розробленого інструменту визначені ймовірні нові гени-мішені ІФН-альфа. Вперше показано, що ІФН-альфа може регулювати експресію групи генів, що відповідають за розвиток та функціонування нервової системи.