Дисертаційна робота присвячена розробленню препаративно зручних та ефективних методів синтезу нових лінійно функціоналізованих та гетероанельованих піразоло[1,5-a]піразинів на основі 4-галогенопіразоло[1,5-а]піразинів, піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів, 4-гідразинопіразоло[1,5-а]піразинів та похідних піразоло[1,5-а]піразин-4-карбонових кислот.
Наукова новизна одержаних результатів. Показана ефективність використання піразол-5-карбонових кислот як базових будівельних блоків у вдосконаленому варіанті синтезу піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-онів, галогенуванням яких трихлорооксидом фосфору або трибромідом фосфору отримані 4-хлоро(бромо)піразоло[1,5-а]піразини, а тіонуванням пентасульфідом фосфору – піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіони.
На основі реакцій 4-галогенопіразоло[1,5-а]піразинів із алкіламінами та тіофенолами, а піразоло[1,5-а]піразин-4(5Н)-тіонів із функціональними алкілуючими реагентами синтезовані нові 4-аміно(тіо)заміщені піразоло[1,5-а]піразини, які виявляють задовільну антибактеріальну та фунгіцидну активність.
Знайдені умови перебігу Pd-каталізованої реакції крос-сполучення за Сузукі-Міяура 4-бромопіразоло[1,5-а]піразинів із арил(гетерил)борними кислотами, які дозволили отримати низку раніше невідомих 4-арил(гетерил)піразоло[1,5-а]піразинів.
Конденсацією 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів із трет-бутил ціаноацетатом, яка реалізується через стадію утворення трет-бутил [ціано(піразоло[1,5-a]піразин-4(5H)-іліден)етаноатів], синтезовані (піразоло[1,5-a]піразин-4-іл)ацетонітрили, використані для одержання похідних нової гетероциклічної системи піразоло[1,5-a]піридо[2,1-c]піразину.
Pd-каталізованим карбонілюванням 4-хлоропіразоло[1,5-a]піразинів при підвищеному тиску синтезовані метил піразоло[1,5-a]піразин-4-карбоксилати, які через проміжні нітрили модифіковані у відповідні амідоксими та амідини. Циклоконденсація отриманих амідоксимів із трифтороцтовим ангідридом або етил хлороформіатом, а амідинів – із ацетооцтовим естером або етоксиметиленмалоновим естером виявилась ефективною для синтезу нових 4-(1,2,4-оксадіазоліл)- та 4-піримідинілзаміщених піразоло[1,5-a]піразинів.
Розроблено зручний метод синтезу перших представників нової гетероциклічної системи піразоло[5',1':3,4]піразино[2,1-b]хіназоліну, який базується на [2+4]-циклоконденсації 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів із антраніловими кислотами.
На основі етил імідазо[1,5-а]піразоло[5,1-с]піразин-1-карбоксилатів, одержаних реакцією [2+3]-диполярного циклоприєднання 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів із етил ізоціаноацетатом, синтезовані їх нові похідні із карбоксильною, гідроксиметильною та формільною групами, які видаються перспективними скафолдами для дизайну біологічно важливих сполук.
Встановлено, що 4-гідразинілпіразоло[1,5-а]піразини, отримані селективною реакцією 4-хлоропіразоло[1,5-а]піразинів із гідразингідратом, реагують із моноцентровими (триетилортоформіат, оцтовий ангідрид, етилхлороформіат, фенілізотіоціанат, азотистоводнева кислота) і біцентровим (діетилоксалат) реагентами із утворенням відповідних 1,2,4-триазоло-, тетразоло- та 1,2,4-триазиноанельованих похідних. Взаємодією із ацетилацетоном та етоксиметиленпохідними малононітрилу і етилціаноацетату синтезовані 4-(1-піразоліл)заміщені піразоло[1,5-а]піразини.
Практичне значення одержаних результатів полягає у розробленні препаративно зручних методів синтезу 4-галогено- та 4-гідразинопіразоло[1,5-а]піразинів як ефективних синтетичних темплатів для конструювання широкого спектру біоперспективних лінійно-функціоналізованих та гетероанельованих похідних.
Методами біоскринінгу встановлено, що 4-амінозаміщені піразоло[1,5-а]піразини проявляють помірну протимікробну активність по відношенню до бактерій S. aureus 209, B. subtilis ATCC6633, M. luteus 4698 та грибів С. ablicans 669/1080 і С. krusei ATCC 6258, а значення мінімальної бактеріостатичної та бактеріоцидної (МБсК, МФсК) концентрації N-бензилпіразоло[1,5-а]піразин-4-аміну по відношенню до штаму M. luteus ATCC 4698 свідчить про більшу її активність, порівняно із препаратом «Кетодин». В той же час, серед 4-S-заміщених піразоло[1,5-a]піразинів виявлені перспективні похідні з антибактеріальною активністю. Зокрема, 4-[(4-фторофеніл)тіо]піразоло[1,5-а]піразин виявився активним стосовно тест-культур S. аureus, 4-[(4-хлорофеніл)тіо]-2-метилпіразоло[1,5-а]піразин – стосовно S. aureus та M. luteum, а 1-(4-фторофеніл)-2-(піразоло[1,5-а]піразин-4-ілтіо)етан-1-он має виражену протигрибкову дією по відношенню до тест-культури гриба A. niger.
Ключові слова: піразоло[1,5-a]піразин-4(5Н)-они(тіони), 4-галогено(гідразино)піразоло[1,5-a]піразини, похідні піразоло[1,5-a]піразин-4-карбонових кислот, структурна модифікація, лінійна функціоналізація, гетероанелювання, біологічна активність, нова гетероциклічна система
