Дисертаційна робота присвячена вивченню синтетичних підходів до нових функціоналізованих циклобутанів, що містять атоми флуору або флуороалкільні групи у різних положеннях.
Запропонована послідовність перетворень розпочиналася з хемоселективного моногідролізу транс-циклобутан-1,2-дикарбоксилату (отриманого за вісім стадій з адипінової кислоти), подальшого деоксофлуорування дію SF4 алкоксикарбоніл¬заміщеної карбонової кислоти та наступного лужного гідролізу естеру групи приводили до утворення (1R*,2R*)-2-(трифлуорометил)циклобутанкарбонової кислоти з виходом 67%. Перегрупування Курціуса карбонової кислоти проходило при дії дифенілфосфорилазиду та Et3N у t-BuOH, а обробка розчином 4М HCl – 1,4-діоксан забезпечувала утворення хлориду (1R*,2R*)-2-(три флуорметил)цикло-бутанамінію з виходом 75% за дві стадії з карбонової кислоти.
(1R*,2R*)-2-(Метоксикарбоніл)циклобутанкарбонова кислота була перетворена на ортогонально захищений діестер, що містить трет-бутильну та метильну групу, при використанні DMAP – Boc2O. В результаті лужного гідролізу було отримано 2-(гідроксиметил)циклобутанкарбоксилат, окиснення якого за Сверном дозволило синтезувати альдегід – необхідний прекурсор деоксофлуорування для введення CHF2-групи дією morph-DAST. Подальше зняття трет-бутильного захисту карбоксильної групи дозволило отримати (1R*,2R*)-2-(ди флуорметил)цикло¬бутан¬карбонову кислоту, яка була перетворена на первинний амін реакцією Курціуса з виходом 71% за дві стадії.
Показано, що (1R*,2R*)-трет-бутил 2-(гідроксиметил)циклобутанкарбок-силат слугує гарною вихідною сполукою для синтезу монофлуорометил¬вмісних будівельних блоків на основі циклобутану. Синтетична послідовність включала реакцію мезилювання, TMAF-опосередкованого нуклеофільного заміщення, та перетворення трет-бутилкарбоксилату у відповідну карбонову кислоту (вихід 56% за три стадії). Наостанок, синтез (1R*,2R*)-2-(флуорметил)циклобутанаміну полягав у перегрупуванні Курціуса останньої сполуки з виходом 69% за дві стадії.
Жодна з наведених стадій проведених синтетичних схем (найкоротша з них містить 11 стадій) не супроводжувалась епімеризацією, що дозволило отримати чисті транс-ізомери будівельних блоків у кількості до 65 грамів за один підхід. Запропоновано альтернативний шлях синтезу, який базується на ціанотрифлуоро-метилюванні циклобутену дією реагенту Тогні ІІ, TMS–CN та Cu(OTf)2 з утворенням транс-CF3-вмісного циклобутанкарбонітрилу, а лужний гідроліз дозволив отримати (1R*,2R*)-2-(три флуорметил)циклобутанкарбонову кислоту з виходом 38% за три стадії.
Крім того, пряме азидотрифлуорометилювання циклобутену дією реагенту Тогні другого покоління, TMS–N3 та Cu(MeCN)4PF6 забезпечило утворення CF3-вмісного азидоциклобутану, який був перетворений на первинний N-Boc-захищений амін реакцією Штаудінгера з подальшою обробкою Boc2O. Натомість прямий метод функціоналізації виявився менш ефективним (загальний вихід 8%) у порівнянні з загальним методом синтезу амінів реакцією Курціуса.
Згідно з результатами фізико-хімічних досліджень встановлено, що виміряні значення pKa цільових сполук, а також незаміщених циклобутиламіну та циклобутанкарбонової кислоти, відповідають теоретично передбаченій тенденції і корелюють з літературними даними для ациклічних аналогів. Це свідчить про те, що кислотність або основність цих серій переважно залежить від ступеня поляризації зв'язків, яка спричинена атомами флуору. Ліпофільність сполук також змінювалась згідно з такою ж тенденцією: H > CH2F ≤ CHF2 << CF3. Даний ряд корелює з наявними літературними даними для відповідних ациклічних сполук. Важливо відзначити, що введення CH2F- або CHF2-замісників в циклобутановий каркас замість атома водню не змінило або навіть підвищило гідрофільність сполук, незважаючи на збільшення кількості атомів карбону.
