Сіленко О. М. (Тіа)каліксарен фосфорні та фосфонові кислоти. Синтез, структура та властивості.

Дисертаційна робота присвячена розробці зручних методів функціоналізації верхнього та нижнього вінців каліксарену та тіакаліксарену фрагментами фосфорних або фосфонових кислот з метою надання корисних біологічних та фізико-хімічних властивостей. Розроблено зручні методи регіоселективної функціоналізації нижнього вінця тетрагідрокситіакаліксаренів діалкоксифосфорильними угрупованнями. Отримані естери послідовною обробкою триметилбром-силаном та метанолом (метод МакКенни) були деалкільовані до відповідних тіакаліксарен-монофосфорних та -дифосфорних кислот. Методом РСА встановлена конусоподібна просторова будова синтезованих сполук. Показано, що синтезовані тіакаліксарен-фосфорні кислоти є ефективними інгібіторами глутатіон-S-трансферази з константою інгібування IC50 в діапазоні 0.2 - 11.7 мкМ. Розроблено метод функціоналізації верхнього вінця каліксарену N,N діоктиламідосульфонільними замісниками. Взаємодією тетракіс-N,N-діоктиламідосульфоніл-тетрагідрокси-каліксарену з діетилхлорфосфатом в присутності триетиламіну або карбонату калію як основи синтезовано октаетиловий естер тетракіс-N,N-діоктиламідосульфоніл-каліксарен-тетра-фосфорної кислоти в конформації 1,3 альтернат. Знайдено, що при застосуванні карбонату літію як основи утворюється тетраетиловий естер тетракіс-N,N-діоктиламідосульфоніл-каліксарен-дифосфорної кислоти в конформації конус. За методом МакКенни отриманий естер дифосфорної кислоти був перетворений в амфіфільну каліксарен-дифосфорну кислоту. Встановлено, що критична концентрація міцелоутворення амфіфільної N,N діоктиламідосульфоніл-каліксарен-дифосфорної кислоти становить 8.24 мкМ. Реакцією діалкоксидиформілкаліксаренів з натровими солями діалкілфосфітів синтезовані алкілові естери каліксарен-диметилен-бісфосфонової кислоти. За методом МакКенни вони були перетворені в амфіфільні каліксарен-диметилен-бісфосфонові кислоти з різною довжиною алкільних замісників на нижньому вінці макроциклу. Встановлено солюбілізуючий ефект амфіфільної додецилкаліксарен-диметилен-бісфосфонової кислоти по відношенню до слабо розчинних у воді активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) лікарських препаратів, таких як Ібупрофен та Напроксен. Розроблено метод введення пропаргільних залишків на верхній вінець каліксаренів, які здатні вступати в клік-реакції азид-алкінового циклоприєднання. Реакцією дидодецелокси-диформіл-каліксарену з дипропаргілфосфітом в присутності триетиламіну був отриманий октапропаргіловий естер каліксарен-метилен-бісфосфонової кислоти, який при взаємодії з бромідом літію був перетворений в амфіфільну тетралітієву сіль тетрапропаргілового естеру каліксарен-диметилен-бісфосфонової кислоти. Послідовною обробкою хлорангідридів діалкокси-каліксарен-карбонових кислот трис-триметилсилілфосфітом та метанолом синтезовано амфіфільні діалкокси-каліксарен-гідроксиметилен-бісфосфонові кислоти. За реакцією Арбузова, при взаємодії хлорангідридів діалкокси-каліксарен-карбонових кислот з триалкілфосфітами отримані естери каліксарен-α-кетофосфонових кислот. Наступним деалкілуванням (за методом МакКенни) утворених кетофосфонатів, синтезовані амфіфільні каліксарен-α-кетофосфонові кислоти з різною довжиною алкільних замісників на нижньому вінці макроциклу. Встановлено, що амфіфільні каліксарен-α-кетофосфонові кислоти під дією УФ опромінення ефективно інгібують глутатіон-S-трансферази (IC50 досягають 0.12 мкМ). Розроблено метод регіоселективного дистального алкілування нижнього вінця каліксарен-метилен-бісфосфонатів 3 метилсульфідо-пропоксильними замісниками за реакцією Міцунобу. На основі каліксарен-тетраметилен-бісфосфонату (за методом МакКенни) був отриманий біфункціональний каліксарен з рецепторними угрупованнями метилен-бісфосфонової кислоти на верхньому вінці, здатними зв’язувати амінокислоти, та 3 метилсульфідопропоксильними групами на нижньому вінці, здатними до адгезії на золотій поверхні мікрочіпів кондуктометричних сенсорів. Методом ВЕРХ визначено константи стійкості комплексів 3 метилсульфідопропокси-каліксарен-метилен-бісфосфонової кислоти з сімнадцятьма амінокислотами різної природи (KА = 10221 - 41504 М-1). На основі отриманого каліксарену розроблений електрохімічний сенсор, здатний визначати аргінін у водних розчинах.