Сирота Н.О. 4,5-Дифункціоналізовані [1,2,3]-триазоли в синтезі нових [1,2,3]-триазолоанельованих піридинів, діазепінів та тіазепінів. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 «Хімія». – Національний університет «Києво-Могилянська академія», Інститут органічної хімії НАНУ, Київ, 2023.
Дисертаційна робота присвячена створенню ефективних та препаративно зручних методів синтезу 4,5-біфункціоналізованих похідних 1,2,3-триазолу та дослідженню їх синтетичного потенціалу в процесах конструювання біопривабливих похідних [1,2,3]-триазолоанельованих середніх гетероциклів.
Розроблено оптимальні умови одержання 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол- 5-карбальдегідів, 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонових кислот, 5-аміно-N-(2,2- диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамідів та 4-(N-Boc-аміно)-1Н-1,2,3- триазолкарботіоамідів – перспективних будівельних блоків для побудови нових функціональнозаміщених типів конденсованих триазолів.
Встановлено, що взаємодія 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол-5- карбальдегідів з пентан-2,4-діоном (ацетилацетоном), малонітрилом, циклічними кетонами та β-дикетонами в умовах реакції Фрідлендера приводить до утворення функціоналізованих та карбоциклічних похідних [1,2,3]триазоло[4,5-b]піридинів, а циклоконденсація із пропандіовою (малоновою) кислотою або 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діоном (кислотою Мельдрума) дає 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-6- карбонові кислоти.
Показано, що 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксаміди в розчині мурашиної кислоти за кімнатної температури схильні до внутрішньомолекулярної циклізації у 5-гідроксизаміщені [1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни.
Виявлено, що синтезовані 5-гідроксивмісні триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни при дії S-нуклеофільних реагентів легко перетворюються у відповідні 5- сульфанілтриазолодіазепіни, які також можуть бути отримані однореакторним перетворенням N-функціональнозаміщених амінотриазолкарбоксамідів в метановій (мурашиній) кислоті за присутності S-нуклеофілів.
Запропоновано новий підхід до похідних 1,4,6,7- тетрагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-5,8-діону, який полягає в трансформуванні 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонових кислот під дією гідрохлориду етилгліцинату в присутності надлишку карбонілдіімідазолу (СDI) у відповідні аміди та внутрішньомолекулярній циклоконденсації останніх у цільові продукти при знятті захисної N-Boc-групи та обробленні NаОЕt.
Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що препаративно доступні 4,5-біфункціоналізовані похідні 1,2,3-триазолу є зручними синтетичними скафолдами для побудови перспективних для біомедичних досліджень триазолоанельованих гетероциклів.
Знайдено, що циклоконденсація 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол-5- карбальдегідів із метиленактивними сполуками є ефективним методом отримання функціоналізованих та карбоанельованих триазоло[4,5-b]піридинів.
Розроблено оригінальний варіант синтезу 5-гідрокси- та 5- сульфаніл[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів, що базується на внутрішньомолекулярній циклізації 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамідів в розчині метанової (мурашиної) кислоти та при дії відповідно S-нуклеофілів.
Визначено оптимальні умови селективного відновлення гідроксильної та карбонільної груп 5-гідрокситриазолодіазепінів отримання до відповідних тетрагідро- та гексагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів, синтетичний потенціал яких було вивчено у реакціях ацилювання.
Показано, що 4-(N-Boc-аміно)1,2,3-триазол-5-карбонові кислоти є принципово новими реагентами в двостадійному синтезі раніше невідомих триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-5,8-діонів.
Запропоновано препаративно зручний та ефективний шлях до похідних нової гетероциклічної системи [1,2,3]триазоло[4,5-e][1,4]тіазепіну, який передбачає 5-тіокарбамоїлювання 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазолів та подальше S-алкілування і внутрішньомолекулярну циклізацію отриманих 5-тіоімідатів.
Практичне значення одержаних результатів полягає у створенні нових та препаративно доступних методів синтезу [1,2,3]-триазолоанельованих піридинів, діазепінів та тіазепінів, дослідженні їх хімічного та біологічного потенціалу.
Методами біоскринінгу серед синтезованих сполук виявлено речовини із помірною антибактеріальною та протигрибковою активностями.
Ключові слова: 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазоли, 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3- триазол-5-карбальдегіди, 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксаміди, 4-(N-Boc-аміно)-1Н-1,2,3-триазолкарботіоаміди, 4-(N-Boc-аміно)- 5-тіоімідати, 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонові кислоти, внутрішньомолекулярна циклізація, реакція Фрідлендера, [1,2,3]триазоло[4,5- b]піридини, [1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-6-карбонові кислоти, [1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни, [1,2,3]триазоло[4,5-e][1,4]тіазепіни.
