Кліпков А. А. Синтез, хімічні та біологічні властивості 2,3-дигідро-1Н-піролізинів та 5,6,7,8-тетрагідроіндолізинів на основі α,β-ненасичених флуороалкілкетонів. – Кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 «Хімія» (10 – Природничі науки) – Національний університет «Києво-Могилянська академія», Київ, 2023.
Дисертація присвячена розробці ефективних методик препаративного синтезу нових поліфлуороалкілвмісних піролів, зокрема 2,3-дигідро-1H-піролізинів та 5,6,7,8-тетрагідроіндолізинів, на основі легкодоступних N-(β-трифлуороацетил)вініл (TFAV) похідних α-амінокислот, також дослідженню можливостей функціоналізації та біомедичного застосування синтезованих сполук.
Було досліджено взаємодію N-(β-трифлуороацетил)вінілпроліну з рядом дегідратуючих реагентів і з’ясовано, що використання оцтового або трифлуорооцтового ангідридів призводить до селективного утворення цільового 7-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1Н-піролізину. Нами було запропоновано механізм утворення трифлуорометилвмісних похідних піролізину, ключовою стадією якого є внутрішньомолекулярна 6π-електроциклічна реакція з утворенням нового С–С зв’язку, що було підтверджено результатами in silico моделювання. Взаємодією N-(β-трифлуороацетил)вінілпіпеколінової кислоти з оцтовим ангідридом було отримано тетрагідроіндолізин, що містить трифлуороацетильну групу і ацетатний фрагмент в своїй структурі. Утворення різних продуктів реакції в однакових умовах може бути пояснено різною конформаційною поведінкою 5- та 6-членних циклів. Цільовий 1-(трифлуорометил)-5,6,7,8-тетрагідроіндолізин було отримано гетероциклізацією N-(β-трифлуороацетил)вінілпіпеколінової кислоти дією TFAA.
Базуючись на одержаних експериментальних даних, розроблені методи гетероциклізації було протестовано на ширшому колі вихідних сполук. Експерименти засвідчили, що у випадку енамінонів, що містять CF2H-, CF2Cl-, та CF2Br-групи, цільові сполуки не було одержано жодним з методів. Збільшення довжини поліфлуороалкільного замісника (C2F5, n-C3F7) у вихідному субстраті за умов циклізації з оцтовим ангідридом призводить до утворення сполук, що містять ацетатний фрагмент та поліфлуороацетильну групу в своїй структурі. В результаті реакції з TFAA було синтезовано піроли, які містять поліфлуороалкільні замісники. Збільшення стеричних факторів подібним чином проявляється у випадку N-заміщених гліцинів.
Наступним етапом роботи була розробка методів функціоналізації дигідропіролізинової системи. Проведені дослідження показали, що синтезовані трифлуорометилвмісні піроли можна функціоналізувати за α-положенням пірольного фрагмента за допомогою реакції ацилювання за Фріделем-Крафтсом.
Галогенування пірольного циклу N-галогеносукцинімідами відбувається легко в положення 5 7-CF3-дигідропіролізинової платформи за кімнатної температури. В реакцію з NBS було введено α-заміщені дигідропіролізини і одержано сполуки з двома функціональними групами.
Було проведено металювання 5-бромо-7-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1H-піролізину з використанням н-бутиллітію. Утворену літійорганічну похідну було досліджено в реакціях з рядом електрофільних реагентів. Як результат, було одержано дигідропіролізини з різними функціональними групами. Таким чином, використання металоорганічних сполук є потужним методом модифікації α-положення зазначеної гетероциклічної системи.
У ході підбору умов каталітично відновлення пірольного циклу дигідропіролізинового каркасу було досліджено ряд каталізаторів та влив на перебіг реакції інших параметрів. Було встановлено, що 10% Pd/C та оцтова кислота як розчинник є найбільш ефективною системою. В результаті вперше одержано діастереомерно чистий трифлуорогеліотридан з цис-конфігурацією хіральних центрів у грамових кількостях. Ця сполука є флуоровмісним аналогом геліотридану – базової структури ряду природніх піролізидинових алкалоїдів.
Для дослідження протимікробної активності було обрано набір з 13 синтезованих у роботі сполук. На основі розробленої регресійної QSAR-моделі було відібрано 6 сполук з цього набору, як перспективних похідних для визначення in vitro їх протимікробної активності. Згідно отриманих результатів, досліджувані речовини виявилися ефективними синтетичними антимікробними агентами з широким спектром антимікробної дії, в тому числі проти мультирезистентних грампозитивних та грамнегативних бактеріальних патогенів.
Також було досліджено іn vivo гостру токсичність трифлуорометилвмісних піролів на моделі гідробіонта D. magna. За результатами цих експериментів сполуки відносяться до категорії помірно- та малотоксичних.
Ключові слова: трифлуорометил, енони, енамінони, гетероциклізація, механізм, піролізин, індолізин, пірол, амінокислоти, антимікробна активність.
