Дисертаційна робота присвячена вивченню хімічного простору комерційно доступних сполук на відповідність сучасним критеріям медичної хімії. В процесі дисертаційного дослідження розроблено новий набір інструментів із відкритим вихідним кодом, що може використовуватися для проведення класифікації комерційно доступних будівельних блоків (BB), генерування з них відповідних синтонів та проектування скринінгових бібліотек, під назвою Synthons Interpreter або SynthI (пізніше назву змінено на Synt-On через проблеми з товарним знаком, але в рукописі використовується назва SynthI). Цей набір інструментів встановлює зв’язки між BB і фрагментами, отриманими шляхом псевдоретросинтетичної фрагментації великих молекул із використанням концепції синтонів. В основу SynthI покладено 38 ретросинтетичних правил реакцій для розриву хімічних зв’язків, у результаті чого утворюється ряд синтонів, кожен із яких отримує унікальні мітки, які пов’язують їх із понад 150 типами BB. Мітки кодують положення та хімічні характеристики реакційних центрів, зберігаючи при цьому структурну цілісність, що дає змогу розглядати синтони як повноцінні хімічні сполуки. Цей підхід сприяє створенню синтетично можливих бібліотек і покращує аналіз BB з точки зору сучасних вимог медичної хімії.
Ефективність SynthI була перевірена на комерційно доступній бібліотеці BB компанії Enamine для класифікації реагентів, фільтрації та аналізу скафолдного різноманіття. Було проведено фрагментацію сполук зі списку нещодавно схвалених лікарських препаратів. Отримані синтетичні шляхи порівнювали з наявними в літературі даними, які продемонстрували вірність SynthI у більшості випадків за винятком етапів гетероциклізації, які не реалізовані в даній версії програмного продукту. Також були створені бібліотеки аналогів для вибраних лікарських препаратів. Характерною особливістю створення бібліотек із використанням SynthI є їхня сильна залежність від наявних BB. Використання дизайну бібліотек на основі синтонів дає змогу створювати колекції сполук, які відносно легко можна синтезувати та які зберігають структурну подібність до вихідної молекули, одночасно демонструючи хімічну різноманітність.
У роботі проведено детальний аналіз комерційно доступних BB, представлених компанією eMolecules, з точки зору їхньої доступності, якості, різноманітності та відповідності сучасним вимогам медичної хімії. Оцінка якості та наявності представлених синтонів була досягнута шляхом фрагментації біологічно релевантних молекул, отриманих із бази даних біологічно активних речовин ChEMBL, за допомогою SynthI – заснованого на знаннях набору інструментів для проектування та аналізу бібліотек. Отримані синтони порівнювали з синтонами, згенерованими із комерційно доступних будівельних блоків (PBB), що привело до комплексного аналізу PBB у контексті медичної хімії.
Аналіз показав, що найпоширенішими класами ВВ є аміни, кислоти, арилгалогеніди та аліфатичні спирти, наявність яких корелює із популярністю відповідних реакцій, таких як утворення амідів, Pd-каталізованого крос-сполучення, амінування Бухвальда-Хартвіга та алкілювання. Однак наявність добре вивчених реакцій не є єдиним визначальним фактором присутності реагентів на ринку. Наприклад, сульфонові ефіри, вторинні та (гетеро)бензенові первинні алкілгалогеніди менш поширені через короткий термін їхньої придатності, а дефіцит S-нуклеофілів пояснюється складними умовами зберігання таких реагентів. Дефіцит певних реагентів, таких як SuFEx і поліфункціональних BB, пов’язаний із їхнім відносно недавнім впровадженням.
