Шульга Ю. В. Фосфонові, фосфінові і фосфорні кислоти як інгібітори глутатіон-S-трансфераз

Дисертаційна робота присвячена дослідженню властивостей нових ефективних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз серед калікс[4]аренметиленбісфосфонових, калікс[4]аренфосфінових і калікс[4]аренфосфорних кислот, а також серед фотоактивних α-кетофосфонових кислот з аліфатичним, ароматичним і макроциклічним скафолдом. Вперше встановлено закономірності впливу амфіфільних калікс[4]аренметиленбісфосфонових, калікс[4]арен-α-гідроксиметиленбіс¬фосфонових і калікс[4]арен-α-кетофосфонових кислот на активність глутатіон-S-трансфераз. Проаналізовано залежність активності нових інгібіторів від їх структури, зокрема від природи замісників та макроциклічного скафолду. Продемонстровано селективний вплив інгібіторів на активність ензимів людини GSTA1-1 у порівнянні з інгібуванням GSTP1-1. На основі кінетичних досліджень і молекулярного докінгу запропоновано механізми інгібувальної дії фосфонових кислот і їх похідних на активність глутатіон-S-трансфераз. Вперше встановлено фотозалежний вплив похідних α-кетофосфонових кислот з аліфатичним, ароматичним і макроциклічним скафолдом як інгібіторів глутатіон-S-трансфераз, з’ясовано особливості та вивчено кінетику інактивації ензимів з різних джерел. На основі цього підходу було знайдено нові мікромолярні інгібітори GSTаз із плаценти людини. Вперше було описано ефективность калікс[4]арен-α-кетофосфонових кислот як фотозалежних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз. Процес інактивації цих ензимів при різних концентраціях інгібітора був представлений константами швидкості псевдопершого порядку і константами швидкості другого порядку. Продемонстровано, що на перебіг фотоінактивації GSTаз можуть впливати природа замісників на нижньому вінці, а також кількість α-кетофосфонатних груп на верхньому вінці макроциклу. Запропоновано механізми інактивації GSTA1-1 і GSTP1-1 при опроміненні, що включають зв’язування калікс[4]арен-α-кетофосфонатів в області активного центру ензиму та радикальну модифікацію його амінокислотних залишків, суттєвих для каталізу. Результати дисертаційної роботи обґрунтовують зв’язок між структурою та інгібувальною здатністю нових фосфоровмісних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз і формують підходи до створення нових ефективних і селективних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз серед похідних метиленбісфосфонових, фосфінових і фосфорних кислот з калікс[4]ареновим скафолдом, а також фотоактивних α-кетофосфонових кислот. Отримані дані можуть бути корисними при розробці нових потенційно біоактивних сполук і лікарських засобів.