Киричок О. О. Синтез нових мультифункціональних спіроциклічних азетидинів методом [2+2] циклоприєднання та їх застосування в медичній хімії.

Дисертація присвячена розробці препаративних методів cинтезу нових мультифункціональних спіроциклічних азетидинів шляхом [2+2] циклоприєднання та їх застосуванню у розробці фармакологічних препаратів. Перший розділ дослідження описує синтез 2-заміщених азаспіро[3.3]гептанів як спіроциклічних аналогів 2-заміщених піперидинів та їх валідацію у відкритті ліків. Для синтезу цільової спіроциклічної сполуки було використано модифікацію реакції Штаудінгера між кетенами та N-TMS-імінами для NHазетидинонів. Комерційно доступна циклобутанкарбонова кислота була легко перетворена на відповідний хлорангидрид і далі на кетен шляхом обробки DIPEA. У свою чергу бензальдегід був перетворений in situ на TMS-імін дією LiN(TMS)2. Наступна термічна реакція Штаудінгера між кетеном і TMS-іміном дала бажаний спіроциклічний азетидинон (3-феніл-2-азаспіро[3.3]гептан-1-он) з виходом 81%. Подальше відновлення амідної групи дало цільовий амін (1-феніл-2-азаспіро[3.3]гептан) з виходом 76%. Обидві вихідні речовини (циклобутанкарбонова кислота і бензальдегід) – є досить недорогими і доступними реагентами, що дозволило здійснити масштабування реакції і отримати 50 г ключового аміну за один синтетичний підхід. Далі було досліджено межі застосування реакції, а саме проведено варіювання альдегідної складової перетворення: ряд як ароматичних (у тому числі гетероароматичних), так і аліфатичних альдегідів був успішно перетворений на відповідні спіроциклічні похідні. Структуру однієї з одержаних спіроциклічних похідних, а саме 1-(піридин-3-іл)-2-азаспіро[3.3]гептану було підтверджено за допомогою рентгеноструктурного дослідження. Далі було вивчено фізико-хімічні характеристики синтезованих спіроциклічних будівельних блоків і порівняно одержані дані з даними для відповідних похідних піперидинів. Усі синтезовані спіроциклічні похідні мали належні фізико-хімічні властивості для використання у розробці ліків: вони були хімічно та метаболічно стабільними in vitro, мали належну ліпофільність і хорошу розчинність у воді. Для демонстрації потенціалу синтезованих спіроциклічних аналогів 2-заміщених піперидинів для розробки ліків було синтезовано спіроциклічний аналог бупівакаїну (місцевого анестетика, схваленого FDA) з залишком 2-азаспіро[3.3]гептану замість піперидину. Спіроциклічна похідна продемонструвала аналогічну тривалість, але водночас швидший початок дії in vivo порівняно з бупівакаїном. Крім того, спіроциклічна сполука показала дещо нижчий рівень системної токсичності у мишей in vivo.