Дисертація присвячена вирішенню актуального завдання сучасної патофізіології – вивченню механізмів розвитку нейродегенерації сітківки при її діабетичному ураженні та обґрунтуванню нового шляху патогенетичної корекції: застосуванню агоністу ГАМК-бензодіазепінових рецепторів карбацетаму.
Обґрунтування вибору теми дослідження. Cеред неінфекційних захворювань цукровий діабет (ЦД) вийшов на перші позиції за медико-соціальною значущістю та останнім часом розглядається як пандемія ХХІ сторіччя (Ogurtsova K. et al., 2017; Saeedi P. et al., 2019). Його поширеність у 2019 році складала понад 360 млн. осіб, що до 2030 року збільшиться вдвічі (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, 2020; Sanz-González SM et al, 2020). Найчастішою з причин інвалідизації у пацієнтів з ЦД є офтальмологічні ускладнення, зокрема – діабетична ретинопатія (ДР) (Sun H et al., 2022; Wong TY et al., 2020).
Уявлення про патогенез ДР по мірі накопичення наукових знань змінювалися. Метаболічна та запальна теорії, згідно яким ушкодження ока при ЦД розглядалося як наслідок хронічного запалення, доповнилася визнанням ролі судинної патології і, насамперед, це – порушення мікроциркуляції сітківки (Кирилюк МЛ зі співавт, 2019; Wang W et al., 2018). Оцінюючи патологічні зміни сітківки при ДР, слід визнати першочергове значення процесів нейродегенерації (Sundstrom JM et al., 2018). Метаболічні, запальні та судинні зміни сітківки при ДР мають значення з точки зору саме пошкодження нейронів, їх відростків та гліальних клітин. Незалежно від інших проявів у сітківці розвиваються ознаки нейродегенеративного процесу – дегенерація та апоптоз нейронів, астроцитів та клітин Мюллера, активація нейроглії з проявами нейронофагії (Simó R, et al., 2018, 2019).
Гамааміномасляна кислота (ГАМК) є основним гальмівним медіатором у ЦНС ссавців. У сітківці вона бере участь у передачі сигналу з горизонтальних клітин на фоторецептори. Посилення гальмівного впливу ГАМК призводить до функціональної блокади та розвантаження амакринових та гангліозних клітин (Eggers ED et al., 2020, 2023). Ці міркування можуть бути обґрунтуванням для використання ГАМК-ергічних препаратів при ДР. Серед останніх значної уваги заслуговує модулятор ГАМК-бензодіазепінового рецепторного комплексу, похідне -карболіну – карбацетам, розроблений в Інституті фізико-органічної хімії та вуглехімії НАН України. Встановлено, що карбацетам проявляє виражену антигіпоксичну, анксіолітичну і протишокову дії, завдяки чому може стати перспективним засобом попередження нейрогенної дисфункції різного ґенезу (Kmet OG et al., 2019; Ziablitsev SV et al., 2017). Відомі властивості карбацетаму дозволяють припустити можливість його використання для патогенетично обґрунтованої корекції нейрохімічного дисбалансу за умов діабетичного пошкодження сітківки.
Мета дослідження – вивчити механізми розвитку нейродегенерації сітківки при її діабетичному ураженні та обґрунтувати новий напрямок патогенетичної корекції шляхом застосування агоністу ГАМК-бензодіазепінових рецепторів карбацетаму.
Завдання дослідження:
1. Виявити морфологічні ознаки нейродегенерації сітківки за умов її діабетичного пошкодження та впливу на неї введення інсуліну і комбінації інсуліну з агоністом ГАМК-бензодіазепінових рецепторів карбацетамом.
2. Визначити експресію специфічного нейронального маркера – нейроноспецифічної енолази (NSE) та вплив на неї введення інсуліну і комбінації інсуліну з агоністом ГАМК-бензодіазепінових рецепторів карбацетамом.
3. Визначити експресію маркера нервових волокон – нейрофіламентів (NF-H) та вплив на неї введення інсуліну і комбінації інсуліну з агоністом ГАМК-бензодіазепінових рецепторів карбацетамом.
4. Вивчити стан макроглії та апоптозу сітківки за експресією гліального фібрилярного кислого протеїну (GFAP) і каспази-3 та вплив на них введення інсуліну і комбінації інсуліну з агоністом ГАМК-бензодіазепінових рецепторів карбацетамом.
5. Вивчити стан мікроглії сітківки за експресією білка S-100 та вплив на неї введення інсуліну і комбінації інсуліну з агоністом ГАМК-бензодіазепінових рецепторів карбацетамом.
6. Визначити експресію маркера патологічного ангіогенезу – васкулоендотеліального фактору росту судин (VEGF) та маркера гіпоксії – гіпоксіяіндуцибельного фактору-1α (HIF-1α) та вплив на них введення інсуліну і комбінації інсуліну з агоністом ГАМК-бензодіазепінових рецепторів карбацетамом.
